Variable Reaktion auf den neuartigen PCSK9-Inhibitor Lerodalcibep in LIBERATE

MANNHEIM, Deutschland – Nach den Ergebnissen einer neuen Studie ist das Ansprechen auf die Behandlung bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) beim in der Prüfphase befindlichen PCSK9-Inhibitor Lerodalcibep (LIB Therapeutics) sowie bei Evolocumab (Repatha; Amgen) sehr unterschiedlich Diese Woche auf dem Kongress 2023 der European Atherosclerosis Society (EAS) vorgestellt.

Bei Patienten mit genetisch bestätigtem HoFH senkte Lerodalcibep den LDL-Cholesterinspiegel nach 24-wöchiger Behandlung um 9,26 %, während Evolocumab den LDL-Spiegel um 11,0 % senkte, ein nicht signifikanter Unterschied.

Der leitende Forscher Frederick J. Raal, MD (University of the Witwatersrand, Johannesburg, Südafrika), sagte, dass die Phase-III-Studie, LIBERATE-HoFH, darauf abzielte, herauszufinden, ob das neuartige Lerodalcibep bei einer bekannten Patientenpopulation eine bessere Behandlungswirkung erzielen könnte reagieren sehr unterschiedlich auf eine lipidsenkende Therapie mit monoklonalen PCSK9-Antikörpern wie Evolocumab.

„Theoretisch eliminieren monoklonale Antikörper das gesamte PCSK9, aber die Hoffnung wäre, dass Lerodalcibep, da es PCSK9 um etwa 90 % reduziert, möglicherweise wirksamer als die anderen gewesen wäre“, sagte Raal gegenüber TCTMD. „Dies zeigte, dass es tatsächlich der Patient ist, der die Reaktion bestimmt.“

In dieser Studie sprachen diejenigen, die schlecht auf Evolocumab ansprachen, auch schlecht auf Lerodalcibep an, sagte er.

Die Ergebnisse sind jedoch nicht völlig enttäuschend, sagen die Forscher und stellen fest, dass ein Viertel der mit Lerodalcibep behandelten Patienten und etwas mehr als ein Drittel der mit Evolocumab behandelten Patienten eine klinisch bedeutsame Senkung des LDL-Cholesterinspiegels um 15 % oder mehr aufwiesen. In einer Hochrisikopopulation, die Schwierigkeiten hat, Behandlungsziele zu erreichen, ist das ein positiver Befund.

„Angesichts des deutlichen Rückgangs bei einem Drittel der Patienten bleiben PCSK9-Inhibitoren Teil der Standardversorgung unserer Patienten mit homozygoter FH“, sagte Raal. „Einige Patienten reagieren tatsächlich, daher denke ich, dass es sich lohnt, es auszuprobieren, ein oder zwei Dosen, und zu sehen, wie es den Patienten geht.“

Samuel Gidding, MD (Nemours Children's Hospital, Wilmington, DE), der nicht an der Studie beteiligt war, sagte, es gebe eine „große“ Variabilität bei der Reaktion auf PCSK9-Inhibitoren bei HoFH-Patienten, wobei die Medikamente bei 50 % oder weniger Personen wirkten.

„Aber wenn sie wirken, sind sie sehr effektiv“, sagte er gegenüber TCTMD und fügte hinzu, dass die Wirksamkeit von Medikamenten durch andere Therapien beeinträchtigt werden kann. „Wie Dr. Raal vorgeschlagen hat, ist der Versuch-und-Irrtum-Ansatz wirklich der beste Weg. Wir wissen nicht genug, um vorherzusagen, was passieren wird. Die Kehrseite davon ist: Sobald Sie Daten haben, sollten Sie diese befolgen. Wenn Sie wissen, dass sie auf ein bestimmtes Medikament nicht ansprechen, sollten Sie keine Angst davor haben, es abzusetzen, denn wir haben viele verschiedene Medikamente mit unterschiedlichen Wirkmechanismen.“

Versuch mit PCSK9-Inhibitoren

HoFH ist eine seltene, aber sehr schwerwiegende Form der familiären Hypercholesterinämie, die zu unbehandelten LDL-Cholesterinwerten im Bereich von 400 bis 1.000 mg/dl führen kann, was wiederum zu früh einsetzender Arteriosklerose und atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ASCVD) führt. In einer aktualisierten EAS-Konsenserklärung wird empfohlen, dass Ärzte ihren Patienten zunächst ein hochwirksames Statin plus Ezetimib als Erstlinientherapie verabreichen, gefolgt von einem PCSK9-Inhibitor nach 8 Wochen. Wenn nach einer oder zwei Dosen keine klinisch bedeutsame Reaktion auf den PCSK9-Inhibitor erreicht wird, wird den Ärzten empfohlen, die Behandlung abzubrechen und Lomitapid (Juxtapid/Lojuxta; Aegerion Pharmaceuticals) und/oder eine ANGPTL3-gerichtete Therapie (mit oder ohne Lipoprotein-Apherese) in Betracht zu ziehen Der Patient ist nicht am Ziel.

Lerodalcibep unterscheidet sich von zugelassenen monoklonalen Antikörpern dadurch, dass es aus einem kleinen rekombinanten Fusionsprotein einer PCSK9-Bindungsdomäne und menschlichem Serumalbumin besteht. Adnectin, das Zielbindungsprotein, bindet an PCSK9, um zu verhindern, dass es mit dem LDL-Rezeptor interagiert. Dies verhindert dann den Abbau der LDL-Rezeptoren, die für die Cholesterin-Clearance verantwortlich sind.

Wie Raal betonte, wollten die Forscher Lerodalcibep an HoFH-Patienten testen, da sich in früheren Phase-II-Studien gezeigt hatte, dass es bei der Senkung der PCSK9- und LDL-Cholesterinspiegel hochwirksam ist.

Dies zeigte, dass es tatsächlich der Patient ist, der die Reaktion bestimmt.Frederick J. Raal

LIBERATE-HoFH war eine offene Phase-III-Crossover-Studie, an der Patienten ab 10 Jahren (Durchschnittsalter 29 Jahre; 55 % weiblich) teilnahmen, die mit oralen Lipidsenkern behandelt wurden und randomisiert entweder 300 mg Lerodalcibep oder 420 mg Evolocumab erhielten die alle 4 Wochen subkutan verabreicht wurden. Alle Patienten wurden mit einem Statin behandelt – 95 % mit einem hochintensiven Statin – und 95 % nahmen zusätzlich Ezetimib ein. Ein Drittel der Patienten hatte eine diagnostizierte ASCVD und fast 20 % hatten eine Aortenstenose und/oder einen früheren Aortenklappenersatz.

Zu Studienbeginn betrug der mittlere LDL-Cholesterinspiegel in beiden Gruppen 10,35 mmol/L (400,2 mg/dl). Bis zur 24. Woche senkten sowohl Lerodalcibep als auch Evolocumab den LDL-Cholesterinspiegel um etwa 10 %, es gab jedoch keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungen. Es gab mehrere Patienten, bei denen der LDL-Spiegel unter Evolocumab und Lerodalcibep um mehr als 60 % gesenkt wurde, darunter einer, bei dem mit beiden Medikamenten ein Rückgang um 80 % gegenüber dem Ausgangswert zu verzeichnen war. Interessanterweise sprachen einige der Patienten mit Null-Null-LDL-Rezeptor-Mutationen, die dazu führen würden, dass sie nur eine geringe oder gar keine LDL-Rezeptor-Funktion hätten, auf die Behandlung an.

„Tatsächlich war der beste Responder ein Null-Null-Patient“, sagte Raal und verwies auf die unerwarteten und unvorhersehbaren Reaktionen. „Für den einzelnen Patienten müssen andere Faktoren hinzukommen; Es ist wirklich schwer, eine Reaktion vorherzusagen.“

Die Behandlung wurde im Allgemeinen gut vertragen, es gab keinen Unterschied bei den arzneimittelbedingten mittelschweren oder schweren unerwünschten Ereignissen zwischen den Gruppen und es gab keine Todesfälle bei den Patienten. Bei Evolocumab traten Reaktionen an der Injektionsstelle häufiger auf.

Für Stephen Nicholls, MBBS, PhD (Monash University, Melbourne, Australien), der nicht an der Studie beteiligt war, ist der interessanteste Aspekt von LIBERATE-HoFH die starke Senkung des LDL-Cholesterins, die bei einigen Patienten mit praktisch keiner LDL-Rezeptorfunktion beobachtet wurde , was darauf hindeutet, dass „wir nicht alles wissen, was wir zu wissen glauben“ über die PCSK9-Hemmung bei HoFH-Patienten. Dass nur ein kleiner Teil der Patienten auf die Behandlung mit beiden Medikamenten reagierte, sei ermutigend, sagte er gegenüber TCTMD und wies darauf hin, dass es sich bei Lerodalcibep um ein Therapeutikum mit kleinen Volumina (ca. 1 ml) handele, was hoffentlich Reaktionen an der Injektionsstelle begrenzen würde.

Variable Reaktion wird auch in der Pädiatrie beobachtet

In einer früheren Präsentation präsentierte Raal auch gepoolte Daten aus drei Studien (HAUSER-OLE, TAUSSIG und RAMAN) mit pädiatrischen Patienten, die mit PCSK9-Hemmung behandelt wurden. Insgesamt wurden 39 Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit einer genetischen oder klinischen Diagnose von HoFH mit Evolocumab zusätzlich zu einer meist hochintensiven Statintherapie und Ezetimib behandelt. Zu Studienbeginn betrug der mittlere LDL-Cholesterinspiegel 11,7 mmol/l (452,4 mg/dl) bei 35 Patienten, die sich keiner Lipoprotein-Apherese unterzogen, und 8,7 mmol/l (336,4 mg/dl) bei den mit Apherese behandelten Patienten.

Bei den Patienten, die nicht mit Apherese behandelt wurden, senkte Evolocumab den LDL-Spiegel um 2,9 % gegenüber dem Ausgangswert. Bei den wenigen Patienten, die mit Apherese behandelt wurden, hatte Evolocumab keinen Nutzen, da der LDL-Wert um 10,7 % anstieg. Wie bei LIBERATE-HoFH stellten die Forscher auch bei der Reaktion auf die Behandlung eine deutliche Variabilität fest. Von den 35 Patienten ohne vorherige Apherese konnten 43 % unter Evolocumab eine Senkung des LDL-Cholesterinspiegels um 15 % oder mehr erreichen.

Als die Forscher die prozentuale Veränderung des LDL-Cholesterins anhand der geschätzten LDL-Rezeptoraktivität (basierend auf der genetischen Mutation) untersuchten, war das Ansprechen auf die Behandlung ebenfalls recht unterschiedlich.

Im Allgemeinen sagte Raal, dass Ärzte große Schwierigkeiten hätten, HoFH-Patienten an ihr Ziel zu bringen, und fügte hinzu, dass wir selbst mit Statinen, Ezetimib und einem PCSK9-Hemmer „immer noch nicht viele Patienten auf die [LDL]-Werte bringen werden, die wir haben.“ Ich muss sie bekommen.“ Bei Erwachsenen liegt dieser Zielwert unter 55 mg/dl, wenn sie an ASCVD oder anderen wichtigen Risikofaktoren leiden, oder unter 70 mg/dl, wenn dies nicht der Fall ist (bei Kindern liegt der Zielwert unter 115 mg/dl). Er ist zuversichtlich, dass die meisten Patienten mit einer Vierfachtherapie, die einen ANGPTL3-Inhibitor wie Evinacumab (Evkeeza; Regeneron) umfassen würde, dem Ziel nahe kommen würden.

„Unser größtes Problem ist, dass alle diese neueren Therapien, die auf den Markt kommen, nur an homozygoten Patienten im Alter von 18 Jahren [und älter] [getestet] wurden“, sagte Raal. „Wir müssen mit diesen Therapien wirklich viel früher beginnen.“

Außerhalb der HoFH sagte Nicholls, dass eine Herausforderung bei der Entwicklung des neuesten PCSK9-Inhibitors Lerodalcibep darin bestehen werde, wo er in die klinische Landschaft passt. Er sagte gegenüber TCTMD, dass eine klinische Ergebnisstudie erforderlich sei, da die monoklonalen Antikörper dann schon seit vielen Jahren verfügbar sein werden, ebenso wie Inclisiran (Leqvio; Novartis).

„Die Aufgabe dieses Programms wird es sein, zu zeigen, wo der Mehrwert im Vergleich zu vielen anderen Optionen liegt, die sich ebenfalls in der Klinik befinden, wobei zu berücksichtigen ist, dass auch ein oraler PCSK9-Inhibitor entwickelt wird“, sagte Nicholls.

Michael O'Riordan ist Associate Managing Editor für TCTMD und leitender Journalist. Er schloss sein Grundstudium an der Queen's University ab.

Raal F, Mehta V, Kayikcioglu M, et al. Randomisierte, offene Cross-Over-Phase-3-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von LIB003 (Lerodalcibep) im Vergleich zu Evolocumab bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie unter stabiler lipidsenkender Therapie (LIBERATE-HoFH). Präsentiert auf: EAS 2023. 23. Mai 2023. Mannheim, Deutschland.

Raal FJ, Ruzza A, López JAG, et al. Evolocumab-Behandlung bei pädiatrischen Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie: Daten aus drei gepoolten, offenen Studien. Präsentiert auf: EAS 2023. 23. Mai 2023. Mannheim, Deutschland.

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