Mitfahren: mRNA-Transportsystem in Gehirnzellen enthüllt

Zusammenfassung: Forscher machten bedeutende Fortschritte beim Verständnis der mRNA-Verteilung in Gehirnzellen. Sie entdeckten, dass ein Proteinkomplex namens FERRY die frühen Endosomen (EEs) dabei unterstützt, mRNAs zu entfernten Teilen des Neurons zu transportieren.

Mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie haben sie die Struktur von FERRY und seine Bindung an mRNAs aufgeklärt. Diese Erkenntnisse könnten unser Verständnis neurologischer Störungen vertiefen, die durch mRNA-Transportfehler verursacht werden.

Wichtige Fakten:

Quelle:Max-Planck-Institut

Teams aus MPI-Instituten in Dresden, Dortmund, Frankfurt am Main und Göttingen haben sich zusammengeschlossen, um den ersten Nachweis eines Proteinkomplexes zu erbringen, der für den Transport von Boten-RNA in Neuronen verantwortlich ist.

Weit weg, so nah!

„Diese Veröffentlichungen stellen einen großen Fortschritt bei der Aufklärung der Mechanismen dar, die der mRNA-Verteilung in Gehirnzellen zugrunde liegen“, sagt Marino Zerial. Zellen produzieren lebenswichtige Proteine, indem sie mRNA als Bauplan und Ribosomen als 3D-Drucker verwenden.

„Dennoch müssen Gehirnzellen eine logistische Herausforderung bewältigen: Eine baumartige Form mit Ästen, die Zentimeter im Gehirn überspannen können.

„Das bedeutet, dass Tausende von mRNAs weit weg vom Zellkern transportiert werden müssen, was dem logistischen Aufwand für die ordnungsgemäße Versorgung von Supermärkten in einem ganzen Land ähnelt“, sagt Jan Schuhmacher, Erstautor der Studie.

Bisher führten Forscher die Trägerrolle auf kugelförmige Kompartimente im Inneren der Zelle zurück, die sogenannten späten Endosomen. MPI-Wissenschaftler argumentieren jedoch, dass eine andere Form der Kompartimente, sogenannte Frühe Endosomen (EEs), aufgrund ihrer Fähigkeit, sich entlang intrazellulärer Straßennetze in beide Richtungen zu bewegen, ebenfalls als mRNA-Träger geeignet sind.

In der ersten Veröffentlichung unter der Leitung von Marino Zerial vom MPI in Dresden entdeckten Wissenschaftler die Funktion eines Proteinkomplexes, den sie FERRY (Five-subunit Endosomal Rab5 and RNA/ribosome intermediarY) nannten.

In Neuronen ist FERRY mit EEs verbunden und funktioniert während des Transports ähnlich wie ein Spanngurt: Es interagiert direkt mit mRNA und hält sie an EEs fest, die so zu logistischen Trägern für den mRNA-Transport und die Verteilung in Gehirnzellen werden.

Komplexe Details

Aber wie bindet FERRY an mRNA? Dann kommt die Gruppe von Stefan Raunser vom MPI Dortmund ins Spiel.

In der zweiten Veröffentlichung beschreiben Dennis Quentin et al. verwendeten Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM), um die Struktur von FERRY und die molekularen Merkmale abzuleiten, die es dem Komplex ermöglichen, sowohl an EEs als auch an mRNAs zu binden.

Das neue 3D-Atommodell von FERRY mit einer Auflösung von 4 Ångström zeigt eine neuartige Art der Bindung von RNA, an der Coiled-Coil-Domänen beteiligt sind. Wissenschaftler erklärten auch, wie einige genetische Mutationen die Fähigkeit von FERRY, mRNA zu verknüpfen, beeinträchtigen und so zu neurologischen Störungen führen.

„Unsere Forschung legt den Grundstein für ein umfassenderes Verständnis neurologischer Störungen, die durch einen Ausfall des mRNA-Transports oder der mRNA-Verteilung verursacht werden, und könnte auch zur Identifizierung therapeutisch relevanter Ziele führen“, sagt Raunser.

Autor:Johann JarzombekQuelle:Max-Planck-InstitutKontakt:Johann Jarzombek – Max-Planck-InstitutBild:Das Bild stammt von Neuroscience News

Ursprüngliche Forschung: Open Access „Strukturelle Grundlagen der mRNA-Bindung durch den humanen FERRY Rab5-Effektorkomplex“ von Stefan Raunser et al. Molekulare Zelle

Abstrakt

Strukturelle Grundlagen der mRNA-Bindung durch den menschlichen FERRY-Rab5-Effektorkomplex

Der pentamere FERRY-Rab5-Effektorkomplex ist eine molekulare Verbindung zwischen mRNA und frühen Endosomen bei der intrazellulären mRNA-Verteilung.

Hier bestimmen wir die Kryo-EM-Struktur der menschlichen FERRY. Es offenbart eine einzigartige klammerartige Architektur, die keinerlei Ähnlichkeit mit irgendeiner bekannten Struktur von Rab-Effektoren aufweist.

Eine Kombination aus Funktions- und Mutationsstudien zeigt, dass, während der C-terminale Coiled-Coil von Fy-2 als Bindungsregion für Fy-1/3 und Rab5 fungiert, sowohl Coiled-Coils als auch Fy-5 mRNA binden.

Mutationen, die bei Patienten mit neurologischen Störungen zu Verkürzungen von Fy-2 führen, beeinträchtigen die Rab5-Bindung oder den Aufbau des FERRY-Komplexes. Somit dient Fy-2 als Bindungsknotenpunkt, der alle fünf komplexen Untereinheiten verbindet und die Bindung an mRNA und frühe Endosomen über Rab5 vermittelt.

Unsere Studie liefert mechanistische Einblicke in den Ferntransport von mRNA und zeigt, dass die besondere Architektur von FERRY eng mit einem bisher unbeschriebenen Modus der RNA-Bindung verknüpft ist, an dem Coiled-Coil-Domänen beteiligt sind.