Äußerst spärliche Modelle des Verknüpfungsungleichgewichts in Studien zu ursprunglich unterschiedlichen Assoziationen

Nature Genetics (2023)Diesen Artikel zitieren

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Beim Kopplungsungleichgewicht (LD) handelt es sich um die Korrelation zwischen benachbarten genetischen Varianten. In genetischen Assoziationsstudien wird LD häufig mithilfe großer Korrelationsmatrizen modelliert, dieser Ansatz ist jedoch ineffizient, insbesondere in Studien mit unterschiedlichen Vorfahren. In der vorliegenden Studie stellen wir grafische LD-Modelle (LDGMs) vor, die eine äußerst spärliche und effiziente Darstellung von LD darstellen. LDGMs werden aus genomweiten Genealogien abgeleitet; statistische Beziehungen zwischen Allelen im LDGM entsprechen genealogischen Beziehungen zwischen Haplotypen. Wir haben LDGMs und abstammungsspezifische LDGM-Präzisionsmatrizen für 18 Millionen häufige Varianten (Minderallelhäufigkeit > 1 %) in fünf Abstammungsgruppen veröffentlicht, ihre Genauigkeit validiert und größenordnungsmäßige Laufzeitverbesserungen für häufig verwendete LD-Matrixberechnungen nachgewiesen. Wir haben eine extrem schnelle polygene Vorhersagemethode für mehrere Abstammungen, BLUPx-ldgm, implementiert, die eine bessere Leistung erbringt als eine ähnliche Methode, die auf der Referenz-LD-Korrelationsmatrix basiert. LDGMs werden ausgefeilte Methoden ermöglichen, die sich auf stammesspezifische genetische Assoziationsdaten über Millionen von Varianten und Individuen hinweg skalieren lassen.

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LDGMs, LDGM-Präzisionsmatrizen und Baumsequenzen sind bei Zenodo erhältlich (Ref. 84; https://doi.org/10.5281/zenodo.8157131). Genotypdaten mit hoher Abdeckung in Phasen von 1000 Genomen sind unter http://ftp.1000genomes.ebi.ac.uk/vol1/ftp/data_collections/1000G_2504_high_coverage/working/20201028_3202_phased verfügbar. LD-unabhängige Blöcke sind unter https://github.com/jmacdon/LDblocks_GRCh38 verfügbar. Zusammenfassende Statistiken und LD der britischen Biobank sind unter s3://broad-alkesgroup-ukbb-ld/UKBB_LD/ verfügbar. Ancestral States sind über Ensembl Release 100 verfügbar und können von ftp://ftp.ensembl.org/pub/release-100/fasta/ancestral_alleles (Ref. 83) heruntergeladen werden.

Wir haben ein Open-Source-Softwarepaket, ldgm v.0.1, veröffentlicht, das in Python und MATLAB implementiert ist. ldgm ermöglicht die Inferenz von LDGMs und LDGM-Präzisionsmatrizen sowie recheneffiziente Analysen von GWAS-Zusammenfassungsstatistiken mithilfe von LDGMs. Es ist unter https://github.com/awohns/ldgm verfügbar und bei Zenodo85 hinterlegt (https://doi.org/10.5281/zenodo.8161389). Alle Funktionen zur Analyse von GWAS-Zusammenfassungsstatistiken mit LDGMs, einschließlich BLUPx-ldgm, sind derzeit in MATLAB implementiert; eine Python-Implementierung ist geplant. BLUPx-ldgm ist auch in bcftools implementiert, verfügbar unter https://github.com/freeseek/score; tskit ist unter https://github.com/tskit-dev/tskit verfügbar. Skripte zur Reproduktion der Ergebnisse dieses Manuskripts sind unter https://github.com/awohns/ldgm_paper verfügbar.

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Referenzen herunterladen

Wir danken DJ Weiner, A. Nadig, AL Price, R. Walters, H. Finucane, X. Lin, H. Li, B. Lehmann, P. Ralph, G. Gorjanc, J. Kelleher und R. Mazumder für hilfreiche Diskussionen . Wir danken auch G. Genovese für seine Implementierung von BLUPx-ldgm in bcftools.

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Pouria Salehi Nowbandegani, Anthony Wilder Wohns.

Programm für Medizin- und Populationsgenetik, Broad Institute of MIT und Harvard, Cambridge, MA, USA

Pouria Salehi Nowbandegani, Anthony Wilder Wohns, Jenna L. Ballard, Eric S. Lander, Benjamin M. Neale und Luke J. O'Connor

Abteilung für Biomedizinische Informatik, Harvard Medical School, Boston, MA, USA

Pouria Salehi Nowbandegani, Anthony Wilder Wohns und Luke J. O'Connor

Medizinische Fakultät der Stanford University, Stanford, Kalifornien, USA

Anthony Wilder Wohns

Graduiertengruppe für Genomik und Computerbiologie, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

Jenna L. Ballard

Institut für Biologie, MIT, Cambridge, MA, USA

Eric S. Lander

Abteilung für Systembiologie, Harvard Medical School, Boston, MA, USA

Eric S. Lander

Abteilung für Analytische und Translationale Genetik, Medizinische Abteilung, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA

Alex Bloemendal und Benjamin M. Neale

Stanley Center for Psychiatric Research, Broad Institute of MIT und Harvard, Cambridge, MA, USA

Alex Bloemendal und Benjamin M. Neale

Das Novo Nordisk Foundation Center for Genomic Mechanisms of Disease, Broad Institute of MIT und Harvard, Cambridge, MA, USA

Alex Bloemendal und Benjamin M. Neale

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AWW, PSN und LJO haben die Methoden entwickelt. ESL, BMN und AB schlugen Analysen vor. AWW, PSN, JLB und LJO führten die Experimente durch. AWW, PSN, JLB, BMN und LJO haben den Artikel geschrieben. LJO überwachte die Forschung.

Korrespondenz mit Pouria Salehi Nowbandegani, Anthony Wilder Wohns oder Luke J. O'Connor.

BMN ist Mitglied des wissenschaftlichen Beirats von Deep Genomics und Neumora. Die übrigen Autoren erklären keine konkurrierenden Interessen.

Nature Genetics dankt den anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit. Peer-Reviewer-Berichte sind verfügbar.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

Für alle Chromosomenblöcke 1 bis 22 haben wir den Mittelwert r2 zwischen jedem SNP-Paar („LDsum“) in aufeinanderfolgenden LD-Blöcken (n = 1.360 Paare) innerhalb jeder Abstammungsgruppe ausgewertet. Der erwartete Mittelwert r2 liegt bei etwa 1 × 10−3, also 1/2n. Der untere Whisker, das untere Scharnier, das mittlere, das obere Scharnier und der obere Whisker entsprechen (unteres Scharnier − 1,5× Interquartilbereich (IQR)) bzw. dem 25. Perzentil, dem Median, dem 75. Perzentil und (oberes Scharnier + 1,5× IQR).

ac, Boxplots, die den Fehler der LDGM-Präzisionsmatrix zeigen. df, Boxplots, die den Fehler der Identitätsmatrix zeigen. Es wurden drei verschiedene Fehlermetriken verwendet. Boxplots geben den Median, die Quartile und den Bereich für die 20 LD-Blöcke auf Chromosom 22 für jede 1000-Genome-Abstammungsgruppe an. a und d zeigen den mittleren quadratischen Fehler (siehe Methoden). b und e zeigen den mittleren quadratischen Fehler nach Beschränkung auf SNP-Paare mit einer Korrelation von r2 > 0,01. c und f zeigen den alternativen mittleren quadratischen Fehler, definiert als m−2 Tr((I−PR)(I−RP)). Dies misst die Differenz zwischen PR, dem Produkt der LD-Korrelationsmatrix und der LDGM-Präzisionsmatrix, und der Identitätsmatrix (siehe Ergänzende Anmerkung, Abschnitt 4). Im Vergleich zum MSE reagiert das alternative MSE weniger empfindlich auf große Eigenwerte von R, was wahrscheinlich erklärt, warum es für AMR nicht erhöht ist. Für die Identitätsmatrix sind die alternative MSE und die MSE identisch. In allen Diagrammen entsprechen der untere Whisker, das untere Scharnier, die Mitte, das obere Scharnier und der obere Whisker (unteres Scharnier − 1,5× Interquartilbereich (IQR)) und das 25. Perzentil, der Median, das 75. Perzentil und (oberes Scharnier + 1,5× IQR). ), jeweils.

Der Vergleich wurde in EUR nur auf Chromosom 22 (n = 20 LD-Blöcke) durchgeführt. Um das Ausmaß der Schrumpfung zu variieren, haben wir den Stichprobengrößenparameter im Wen-Stephens-Schätzer geändert (tatsächliche Stichprobengröße: 1.006). a, Mittlerer quadratischer Fehler zwischen dem Wen-Stephens-Schätzer und der inversen LDGM-Präzisionsmatrix. Die gepunktete Linie bezeichnet den mittleren MSE zwischen der LD-Probenkorrelationsmatrix und der LDGM-Präzisionsmatrix-Inversen. b: Mittlerer quadratischer Fehler zwischen dem Wen-Stephens-Schätzer und der Stichprobenkorrelationsmatrix. Die Werte sind größer als die entsprechenden Zahlen in a für Stichprobenparameter bis zu 40 und kleiner für Stichprobenparameter von 201 oder höher. c, Anzahl der Einträge ungleich Null pro SNP im Wen-Stephens-Schätzer. Korrelationen mit einem Absolutwert von weniger als 1 × 10−8 werden auf Null gesetzt (im Einklang mit der Originalarbeit), was bei kleinen Werten des Stichprobengrößenparameters zu einer leicht erhöhten Sparsity führt. Bei größeren Parameterwerten liegen innerhalb von LD-Blöcken keine SNP-Paare unter dem Schwellenwert, aber dieser Ansatz kann dennoch verwendet werden, um eine dünnbesetzte, gebänderte Diagonalmatrix zu erzeugen, wenn die Verwendung diskreter Blöcke nicht erwünscht ist. Etwas mehr Sparsität kann durch Lockerung des 1 × 10−8-Schwellenwerts erreicht werden, jedoch nicht ohne einen erhöhten Fehler zu verursachen. In allen Diagrammen entsprechen der untere Whisker, das untere Scharnier, die Mitte, das obere Scharnier und der obere Whisker (unteres Scharnier − 1,5× Interquartilbereich (IQR)) und das 25. Perzentil, der Median, das 75. Perzentil und (oberes Scharnier + 1,5× IQR). ), jeweils.

Der Vergleich wurde in EUR nur auf Chromosom 22 (20 LD-Blöcke) durchgeführt und wir berücksichtigten unterschiedliche k-Werte. a: Um die Genauigkeit der Rang-k-Näherung an die LD-Korrelationsmatrix zu quantifizieren, haben wir deren MSE bei verschiedenen k-Werten berechnet. k = 10 entspricht am ehesten der Dichte der LDGM-Präzisionsmatrix, einer symmetrischen Matrix mit 20 Einträgen ungleich Null pro SNP (10 pro SNP im oberen Dreieck). Der MSE bei k = 10 war etwa dreimal höher als der der LDGM-Präzisionsmatrix; am ähnlichsten war es bei k = 50. MSE ist immer Null, wenn k größer oder gleich der Stichprobengröße ist (d. h. wenn k = 1.006). b, Um die Genauigkeit der Rang-k-Approximation an die LD-Präzisionsmatrix zu quantifizieren, haben wir das alternative MSE-Verhältnis berechnet, das quantifiziert, ob die ungefähre Präzisionsmatrix multipliziert mit der Korrelationsmatrix nahe an der Identität liegt (siehe Erweiterte Daten Abb. 2 und). Ergänzende Anmerkung). Nach dieser Metrik schneidet das LDGM selbst bei k = 500 viel besser ab als eine Rang-k-Näherung. c, Wir haben den MSE zwischen der Rang-k-Näherung und der Umkehrung der LDGM-Präzisionsmatrix berechnet. Dieser war nie wesentlich kleiner als der MSE der LDGM-Präzisionsmatrix invers zur Probenkorrelationsmatrix. In allen Diagrammen entsprechen der untere Whisker, das untere Scharnier, die Mitte, das obere Scharnier und der obere Whisker (unteres Scharnier − 1,5× Interquartilbereich (IQR)) und das 25. Perzentil, der Median, das 75. Perzentil und (oberes Scharnier + 1,5× IQR). ), jeweils.

Für jeden LD-Block auf Chromosom 22 (n = 20 LD-Blöcke) teilen wir die 1000 EUR-Haploid-Genomproben zufällig in zwei gleich große Teilmengen auf. Wir haben eine LDGM-Präzisionsmatrix aus einer der beiden Teilmengen berechnet (die LDGM wurde aus allen Proben in 1000 Genomen erstellt). Wir haben den MSE für drei Vergleiche berechnet: die Präzisionsmatrix gegenüber der Korrelationsmatrix aus derselben Stichprobe; die Präzisionsmatrix gegenüber der Korrelationsmatrix der gegenüberliegenden Stichprobe; und die Korrelationsmatrix einer Stichprobe im Vergleich zur Korrelationsmatrix der gegenüberliegenden Stichprobe. Der untere Whisker, das untere Scharnier, das mittlere, das obere Scharnier und der obere Whisker entsprechen (unteres Scharnier − 1,5× Interquartilbereich (IQR)) bzw. dem 25. Perzentil, dem Median, dem 75. Perzentil und (oberes Scharnier + 1,5× IQR).

a,b: In 1000 Genomes EUR-Daten von Chromosom 22 vergleichen wir unser abgeleitetes LDGM (abgeleitet aus Baumsequenzen) mit einem LDGM mit gebänderter Diagonale, einem LDGM mit R2-Schwelle und einem LDGM mit gebänderter Diagonale und einer großen Bande für 20 LD-Blöcke . a, MSE im Vergleich zu Kontroll-LDGMs. b, Dichte versus Kontroll-LDGMS. Für das erste gebänderte LDGM wurde die Bandgröße so gewählt, dass sie der Anzahl der Kanten mit einem Pfadgewicht von weniger als 4 in unserem auf Baumsequenzen basierenden LDGM für jeden LD-Block entspricht (ungefähr 50 Kanten pro SNP). Für den r2-Schwellenwert LDGM wurde der Schwellenwert so gewählt, dass er die gleiche Anzahl von Kanten erzeugt. Für das große banddiagonale LDGM haben wir eine Bandgröße verwendet, die der Anzahl der Kanten mit einem Pfadgewicht von weniger als 8 (ungefähr 300 Kanten pro SNP) entsprach. Für jedes LDGM haben wir Präzisionsmatrizen mit einem L1-Strafwert von 0,1 berechnet und den mittleren quadratischen Fehler (a) und die Anzahl der Kanten pro SNP in der Präzisionsmatrix (b) berechnet. In allen Diagrammen entsprechen der untere Whisker, das untere Scharnier, die Mitte, das obere Scharnier und der obere Whisker (unteres Scharnier − 1,5× Interquartilbereich (IQR)) und das 25. Perzentil, der Median, das 75. Perzentil und (oberes Scharnier + 1,5× IQR). ), jeweils.

Für die 20 EUR LDGM-Präzisionsmatrizen auf Chromosom 22 haben wir SNPs anhand ihrer Nebenallelfrequenz in EUR in drei Bins unterteilt. Jeder Behälter enthielt eine ähnliche Anzahl von SNPs. a, MSE über Paare von SNPs (i, j), wobei SNP i die angegebene Allelfrequenz hat (und SNP j möglicherweise oder nicht). b, Durchschnittliche Anzahl von Nachbarn pro SNP in jedem MAF-Bin (einschließlich Kanten mit SNPs, die sich nicht im Bin befinden). In allen Diagrammen entsprechen der untere Whisker, das untere Scharnier, die Mitte, das obere Scharnier und der obere Whisker (unteres Scharnier − 1,5× Interquartilbereich (IQR)) und das 25. Perzentil, der Median, das 75. Perzentil und (oberes Scharnier + 1,5× IQR) , jeweils.

Anzeige: Auf den 20 LD-Blöcken der EUR-Daten des Chromosoms 22 haben wir den Pfadentfernungsschwellenwert (a, b) und die L1-Strafe (c, d) variiert. Unsere Standardparametereinstellungen sind ein Distanzschwellenwert von 4 und ein L1-Strafwert von 0,1. Die Laufzeit der Präzisionsmatrixinferenz variiert auch mit den Parametereinstellungen, wobei die Laufzeit für Einstellungen, die eine höhere Dichte erzeugen, länger ist. In allen Diagrammen entsprechen der untere Whisker, das untere Scharnier, die Mitte, das obere Scharnier und der obere Whisker (unteres Scharnier − 1,5× Interquartilbereich (IQR)) und das 25. Perzentil, der Median, das 75. Perzentil und (oberes Scharnier + 1,5× IQR). ), jeweils.

Die Mutationsrate an CpG-Stellen ist um mehr als eine Größenordnung höher als an Nicht-CpG-Stellen und weist daher eine höhere Rate wiederkehrender Mutationen auf (Wohns, 2022). Um zu bewerten, wie sich die Nichtberücksichtigung wiederkehrender Mutationen auf die Gesamtgenauigkeit auswirkt (siehe Methoden), haben wir die MSE von CpG-Stellen im Vergleich zu Nicht-CpG-Stellen auf den 40 LD-Blöcken der Chromosomen 21 und 22 zwischen der LDGM-Präzisionsmatrix und den Probenkorrelationsmatrizen untersucht. Der untere Whisker, das untere Scharnier, das mittlere, das obere Scharnier und der obere Whisker entsprechen (unteres Scharnier − 1,5× Interquartilbereich (IQR)) bzw. dem 25. Perzentil, dem Median, dem 75. Perzentil und (oberes Scharnier + 1,5× IQR). Numerische Ergebnisse finden Sie in der Ergänzungstabelle 13.

Die ersten fünf Boxplots geben die Laufzeit für die Präzisionsmatrixinferenz für jede Abstammungsgruppe an; Der sechste gibt die Laufzeit zum Ableiten des LDGM aus der ursprünglichen Baumsequenz an. Für den LDGM-Inferenzschritt haben wir 5 Rechenthreads verwendet (1 für den Präzisionsmatrix-Inferenzschritt). Die Laufzeit variiert je nach LD-Block und Abstammungsgruppe aufgrund der unterschiedlichen Anzahl von SNPs. Der untere Whisker, das untere Scharnier, das mittlere, das obere Scharnier und der obere Whisker entsprechen (unteres Scharnier − 1,5× Interquartilbereich (IQR)) bzw. dem 25. Perzentil, dem Median, dem 75. Perzentil und (oberes Scharnier + 1,5× IQR). Numerische Ergebnisse finden Sie in der Ergänzungstabelle 4.

Ergänzende Anmerkung, Abb. 1–8 und Tabellenüberschriften.

Ergänzungstabellen 1–15.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Salehi Nowbandegani, P., Wohns, AW, Ballard, JL et al. Äußerst spärliche Modelle des Verknüpfungsungleichgewichts in Studien zu ursprunglich unterschiedlichen Assoziationen. Nat Genet (2023). https://doi.org/10.1038/s41588-023-01487-8

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Eingegangen: 29. August 2022

Angenommen: 24. Juli 2023

Veröffentlicht: 28. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-023-01487-8

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